全球微动态丨走，向早期癌症治疗领域进军！

转自：氨基观察

过去几年间，肿瘤领域经历了一场局部繁荣。

(资料图片)

在新靶点、新技术的带领下，药企在晚期癌症治疗领域屯集重兵。在一个晚期癌症适应症上，数十种产品互相较量，都不是什么稀罕事儿。

但同期的早期癌症治疗，仍然是一片“原始森林”。2019年，FDA批准上市的30个肿瘤药物中，只有2个是用于辅助和新辅助治疗。

冷热差距的背后是因为，早期癌症治疗药物研发太难。相比于用药急迫的晚期肿瘤患者，早期肿瘤患者的治疗情况更为复杂，对治疗模式、治疗时机都有更多要求，意味着存在更大的挑战。正因此，长期以来，该类患者的可选治疗手段依然有限。

不过，时移事易。如今，在晚期癌症治疗药物内卷、低垂果实被摘完的情况下，早期癌症治疗领域，“拓荒者”日渐增多。

大挑战与大机遇总是交织而行。无论主动或被动，这批“拓荒者”必将会改变早期癌症治疗的范式，患者和药企的命运也会随之改变。

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困难重重的研发领域

一直以来，辅助/新辅助治疗是提升患者生存预后的有效手段。

所谓新辅助治疗，是指在手术切除肿瘤前，先使用化疗、放疗、靶向治疗等方法对患者进行治疗。该目的在于两点，一是缩小肿瘤侵犯范围，最终具有更好的切除效果；二是减小肿瘤大小，使得原本不适合切除的肿瘤变为可切除。

而辅助治疗则是在手术后，对患者进行治疗清除潜在的微小肿瘤细胞。手术治疗终究无法清除残余的微小癌细胞，这或许会引起肿瘤复发风险。因为，预后治疗极为关键。

辅助/新辅助概念并不新颖，只是有效手段有限。这一点，通过药物临床数量就能窥探一般。

《Cancer discovery》上的一项临床研究显示，1973年至2011年期间的进行的临床试验中，大部分的临床试验都致力于在晚期癌症领域投入更多的药物研究，有29602项试验研究了治疗复发性或转移性癌症的药物，而在只有6083项试验研究了局部疾病的药物，523项试验测试了预防性干预措施。

为什么会出现这种两极分化的情况？因为太难了，早期癌症治疗药物研发难度太大。虽然都是癌症，但早期癌症的治疗和晚期癌症的治疗，不可同日而语。

如上图所示，早期肿瘤患者的治疗挑战，从疗效跟踪开始，就提出了更高的要求。就拿疗效跟踪来说，针对早期癌症的药物研发所需付出的时间成本显著提高。

因为早期癌症患者预后更好，所以药物想要在早期癌症患者中展示出效果需要更长的时间。拿前列腺癌来说，针对晚期前列腺癌，临床试验中跟踪患者存活中位数为12.8个月，而在早期前列腺癌中，跟踪患者存活时间的中位数长达9.1年。

要知道，在创新药研发领域，时间就是金钱。尤其是，药物的专利是在发现时就需要提交的，因此对于需要长时间开发的新药来说，专利独占期会大大缩短。

与此同时，对治疗时机、治疗模式、治疗手段等诸多问题，对于药企来说，都是极为重要的考量因素，可谓挑战重重。

相比之下，晚期癌症肿瘤用药的研发，挑战要稍微小一些。

而晚期癌症患者，往往可用的治疗方式已经不多，在这种情况下，一款药物哪怕只能为患者延长几个月的生存期，并且还带有一些毒副作用，也能被忍受。

也正因此，在此前的肿瘤药物研发过程中，出现了两极分化的情形。

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更大的创新市场

但早期肿瘤治疗领域，注定是更大的市场。这一点，通过患者群体规模数量分布就能窥探一般。

辅助/新辅助治疗的目标群体主要是2/3期肿瘤患者。不管是美国还是中国，新确诊的患者，2/3期肿瘤患者比例占绝大多数。

比如，根据中国国家癌症登记中心的统计研究数据，我国主要的五大癌症，包括肺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌及女性乳腺癌，56.5%的患者确诊时处于2/3期。

在这一背景之下，越来越多的药企开始挑战早期癌症的治疗。PD-1抑制剂的尝试就已经极为广泛。目前，K药的核心增量市场，便是辅助/新辅助市场。

百时美施贵宝、阿斯利康等药企也是纷纷瞄准转向早期癌症市场，以寻找更大的利基市场。

很早之前，阿斯利康副总裁 Baselga 表示“需要将资源用于可以治愈更多人的地方，即早期癌症领域”。

阿斯利康对早期癌症的布局，也收获了成功。3月9日，阿斯利康的PD-L1抑制剂 Imfinzi，在早期非小细胞肺癌临床试验中取得了胜利。

对癌症领域虎视眈眈的不仅仅有免疫疗法，小分子药物也在努力拓展着自己的能力圈。

比如，诺华的CDK4/6抑制剂。3月27日，诺华宣布，CDK4/6抑制剂Ribociclib在早期乳腺癌的3期临床试验达到主要终点。与单独使用内分泌治疗相比，Ribociclib联合内分泌治疗能够显著降低患者乳腺癌复发风险。

要知道，这项3期临床试验是迄今为止涉及患者群体最广泛的CDK4/6抑制剂试验，覆盖乳腺癌患者群体的90%以上，与之相对应的是巨大的想象空间。因此，消息公布当天，诺华股价大涨8%，市值增加140亿美元。

诺华的成功，再一次向我们揭示了早期癌症治疗领域所蕴藏的巨大潜力。

/ 03/

革命尚未成功

没有一家药企，可以一直在躲在舒适区。

尤其是在晚期肿瘤领域低垂的果实都被摘完的情况下，药企的选择并不多，要么在拥挤的晚期癌症领域卷生卷死，要么向难度更高、竞争对手更少的早期癌症领域进发。

监管也在推动更多药企往无人区进发。2022年9月11日，FDA出台了一项“Project FrontRunner”计划，旨在鼓励药企开发一些针对癌症早期的药物。

回到国内来说，面对内卷的晚期癌症治疗药物，药企也在积极求变，主动进军早期癌症治疗领域。

当前，对于国产PD-（L）1来说，辅助/新辅助治疗领域的战役早已打响，包括恒瑞医药、君实生物、信达生物、百济神州等企业均已入局。

与此同时，在更多疗法领域，国内药企也在往早期肿瘤治疗领域进军。

比如荣昌生物。3月15日，荣昌生物ADC药物RC48获批两项乳腺癌新适应症，分别是联合特瑞普利单抗或来曲唑新辅助治疗HR阳性、HER2低表达乳腺癌，与帕妥珠单抗联合或不联合特瑞普利单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌。

再比如，恒瑞医药的马来酸吡咯替尼片，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗，也已经获批临床。

不过，革命尚未成功，同志仍需努力，上文所述癌症早期治疗药物的研发中的困难也是真实存在的。

人类与癌症的这场战争，已经长达上千年之久。在与癌症的抗争中，有我们的挣扎，也有我们的成功和失败。但只要仍然有药企敢于进入这一领域，并进行不断地探索，那么早期癌症治疗也终将被攻克。

就如FDA肿瘤卓越中心主任Pazdur所说“推动癌症的早期治疗范式转变，将是一场艰苦的战斗，但是如果不提出来，它就不会完成。”

文／方涛之

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